Научный руководитель — Л.Р. Якупова, ХФ МГУ
На сегодняшний день необходимы высокоэффективные антибактериальные лекарственные формы для успешной терапии тяжелых форм заболеваний, в том числе и бактериальных инфекций, например, пневмонии, возникающей на фоне перенесенного короновирусного заболевания. В клинической практике используются различные антибактериальные препараты, в частности меропенем (МП), который является β-лактамным антибиотиком и относится к группе карбапенемов. Он вводится парентерально для лечения широкого спектра тяжелых инфекций, вызываемых грамотрицательными, грамположительными бактериями, в том числе в отношении мультирезистентных штаммов бактерий. Огромным преимуществом МП является возможность его использования без ингибитора дегидропептидазы-1 [1]. Однако, есть существенные ограничения использования МП, связанные с химической неустойчивостью молекулы ввиду наличия в своей структуре β-лактамного кольца, подвергнутого гидролизу, который приводит к потере биологической активности МП. Продукт разрушения β-лактамного кольца также может возникать ввиду раннего анафилактического ответа [2]. В различных лабораториях было предпринято множество методов повышения стабильности, например, этерификация карбоксильной группы при С-2 атоме, но это не дало должных результатов. Мы решили прибегнуть к одному из современных часто используемых методов повышения стабильности — созданию комплекса по механизму «гость-хозяин» с использованием производных циклодекстрина (ЦД) и полимеров на их основе [1].
Стоит отметить, что существуют исследования, подтверждающие, что отрицательно заряженные ЦД демонстрируют ингибирующее влияние по отношение к β-лактамазам [3]. Немаловажным фактом является то, что наши исследования и методики могут быть использованы при создании новых форм различных антибактериальных препаратов.
Идея: исследовать действие полимерных носителей на основе производных ЦД, способных формировать комплекс с МП для увеличения стабильности МП и пролонгированности действия препарата.
Цель исследования: изучение процесса образования нековалентных комплексов МП и процесса диссоциации данных комплексов с метил-β-циклодекстрином (МЦД), гидроксипропил-β-циклодекстрином (ГПЦД) и полимерами на их основе с применением спектроскопических методов.
Методом равновесного диализа с применением УФ-спектроскопии была изучена кинетика высвобождения МП из полимерных носителей. Было установлено, что свободный МП полностью высвобождается из модельной мембраны за 90 мин, за это же время из системы с полимерным носителем высвобождается только 65% препарата. Исследование влияния полимеров на стабильность МП при хранении в растворе проводилось при помощи УФ-спектроскопии, поскольку при гидролизе МП происходит изменение УФ-спектра молекулы. Было показано, что стабильность возрастает в 1.2 — 1.4 раза. Также была исследована антибактериальная активность МП на грамотрицательных бактериях in vitro и было выяснено, что она повысилась на 40% относительно свободного меропенема, постановка всех микробиологических экспериментов проводилась в ламинаре. Таким образом, предлагаемые полимеры ЦД являются перспективными носителями для МП, которые позволят существенно улучшить характеристики препарата и увеличить эффективность применения МП.
Литература:
- Paczkowska M. et al. β-Cyclodextrin complexation as an effective drug delivery system for meropenem // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2016. Vol. 99. P. 24–34.
- Wiseman L.R. et al. Meropenem // Drugs. 1995. Vol. 50, № 1. P. 73–101.
- Paczkowska M. et al. Cyclodextrins as multifunctional excipients: Influence of inclusion into β-cyclodextrin on physicochemical and biological properties of tebipenem pivoxil // PLoS One. 2019. Vol. 14, № 1.