Баландина Татьяна. Тартраты переходных металлов с противомикобактериальной активностью

Научные руководители: д.х.н. Луценко И.А., аспирантка ИОНХ РАН Кошенскова К.А.; лаборатория химии координационных полиядерных соединений ИОНХ РАН

Баландина презентация

Сегодня туберкулёз занимает одну из лидирующих позиций среди инфекционных заболеваний, являющихся причиной смерти. В 2022 году было зарегистрировано 10,6 миллионов случаев заболевания туберкулёзом, около 1,3 миллиона из которых привели к летальному исходу. Ухудшает ситуацию появление штаммов бактерий туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ). Вследствие резистентности к воздействию стандартных препаратов (изониазиду и рифампицину) лечение МЛУ-ТБ требует использования препаратов второй линии, проявляющих бо́льшую токсичность, а ШЛУ-ТБ устойчив и к ним [1]. Решением проблемы может стать создание новых противомикробных препаратов на основе координационных соединений переходных металлов, которые являются перспективными противотуберкулёзными агентами [2].

Среди d-металлов, проявляющих противомикробные свойства, можно выделить медь [3]. Она относится к числу перспективных комплексообразователей и является необходимым элементом для человеческого организма, играя важную роль во многих процессах: клеточном дыхании, метаболизме железа, формировании нейромедиаторов, гормональной регуляции и метаболизме в целом [4]. Органической молекулой выступала винная кислота, которая является водорастворимой, ее соли (тартраты) используются в пищевой промышленности в качестве добавки и регулятора кислотности [5]. Саму же кислоту можно встретить в составе косметики: она обладает отшелушивающим, увлажняющим и отбеливающим действиями [6].

Для усиления биологической активности в качестве лигандов были выбраны 1,10-фенантролин и 2,2`-бипиридин, которые способны взаимодействовать с молекулами ДНК и РНК [7] и значительно усиливать биологическую активность полученных соединений [8].

На основании вышеперечисленного была сформулирована цель работы – разработать методику синтеза тартратов меди(II) с противомикобактериальной активностью. А также определены задачи для её достижения:

  1. разработать подходы к синтезу тартратов меди(II) с 1,10-фенантролином и 2,2`-бипиридином;
  2. охарактеризовать комплексы с помощью ИК-спектроскопии;
  3. определить структуры комплексов с помощью рентгеноструктурного анализа;
  4. подготовить образцы для биологических испытаний.

Схема синтеза заключалась в ионообменной реакции ацетата меди(II) с винной кислотой в системе растворителей ацетонитрил-вода с последующим добавлением N-донорного лиганда, растворённого в ацетонитриле. На первом этапе образовывалась суспензия светло-голубого цвета, которая после добавления N-донорного лиганда давала голубой осадок. Его растворяли избытком аммиака, и оставляли полученные растворы для медленного выпаривания. Со временем раствор концентрировался, выпадали кристаллы комплексов меди(II) с 1,10-фенантролином и 2,2`-бипиридином. Реагенты были взяты в соотношении 1:1:1.

В полученных соединениях наличие остатка винной кислоты и N-донорного лиганда определяли с помощью ИК-спектроскопии. Далее структуры комплексов были расшифрованы с помощью рентгеноструктурного анализа.

Несмотря на одинаковую схему синтеза, полученные комплексы меди(II): [Cu2(vin)phen2(H2O)]·5H2O (1) и [Cu(H2vin)bpy]·4H2O (2) – имеют различное строение. По данным РСА комплекс 1 является биядерным и содержит два неэквивалентных атома меди: Cu1 имеет координационное число (КЧ) = 5 и квадратно-пирамидальное окружение {CuO3N2}, Cu2 – КЧ = 4 и плоско-квадратное окружение {CuO2N2}. В обоих случаях атом меди окружен двумя атомами азота от 1,10-фенантролина и двумя атомами кислорода винной кислоты, однако в первом случае ион меди(II) также координирует одну молекулу воды. Комплекс 2 является полимером, в котором каждый атом меди связан двумя половинками дианионов тартрата и координирует две OH-группы от винной кислоты, образуя координационные полимерные цепи. Искаженная октаэдрическая геометрия вокруг меди ({CuN2O4}, КЧ = 6) дополняется хелатирующей молекулой 2,2′-бипиридина.

Антимикобактериальная активность обоих соединений была определена in vitro в отношении модельного непатогенного штамма Mycobacterium smegmatis. Исследования показывают высокую активность комплекса 1, сопоставимую с препаратом сравнения рифампицином и превосходящую исходные лиганды. Комплекс 2 проявляет умеренную активность. Оба комплекса обладают бактерицидным действием, зона ингибирования роста не зарастает в течение 120 часов.

Выводы:

  1. Синтезированы 2 новых комплекса Cu(II): [Cu2(vin)phen2(H2O)]·5H2O (1) и [Cu(H2vin)bpy]·4H2O (2), которые выделены в виде монокристаллов и охарактеризованы методом ИК-спектроскопии; их структура расшифрована РСА;
  2. Показано, что ионы меди(II) с анионами винной кислоты и N-донорными лигандами образуют комплексы различного строения: в случае 1,10-фенантролина – биядерный, в случае 2,2`-бипиридина – полимерный;
  3. Исследована антибактериальная активность комплексов 1 и 2 in vitro в отношении модельного непатогенного штамма Mycobacterium smegmatis. Наибольшую активность показал комплекс 1, его эффективность превосходит исходные лиганды и сопоставима с препаратом сравнения рифампицином, что делает его перспективным для дальнейших испытаний.

 

Список литературы:

  1. Туберкулёз. // who.int – https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis
  2. Caue B. S., Renan L., Adelino V., Chung M., Jean L., Fernando R. Recent advances in drug discovery against Mycobacterium tuberculosis: Metal-based complexes. // European journal of Medicinal Chemistry 214 (2021) 113166, p. 2.
  3. Copper Coordination Compounds as Biologically Active Agents. // PubMed – https://pudmed.ncbi.nlm.nih.gov/32486510/
  4. Парахонский А. П. РОЛЬ МЕДИ В ОРГАНИЗМЕ И ЗНАЧЕНИЕ ЕЁ ДИСБАЛАНСА. // Естественно-гуманитарные исследования, 2015, №10(4), с. 73-84.
  5. Никифорова Т. А., Губасова Т. Н. Органическая продукция и пищевые добавки для её производства. // Пищевая промышленность, 2012, №6, с. 52-54.
  6. Филиппова В. Н. ФРУКТОВЫЕ КИСЛОТЫ. ИХ РОЛЬ В КОСМЕТИКЕ. // Сервис в России и за рубежом, 2007, с. 163-165.
  7. Голубева Ю. А. Разнолигандные комплексные соединения меди(II), кобальта(II), никеля(II) и марганца(II) с олигопиридинами и производными тетразола и изотиазола: синтез, строение и цитотоксическая активность. – Диссертация на соискание учёной степени кандидата химических наук.
  8. Луценко И. А., Кискин М. А., Кошенскова К. А., Примаков П. В., Хорошилов А. В., Беккер О. Б., Еременко И. Л. Синтез, строение и изучение биологической активности фуранкарбоксилатов CuII in vitro в отношении непатогенного штамма M. smegmatis. // Известия Академии наук. Серия химическая, 2021, №3, с. 463-468.
Перейти к содержимому